ATC Dag 5

Expert VIP Meet-up-sessions

Årets helt virtuella kongress har några olika format varav ett går under benämningen Expert VIP Meet-up-sessions där en panel av experter inleder med föredrag på cirka 10 minuter men utan ”slides” följt av ett samtal varvat med QA från den virtuella livepubliken. Föredragen får en annan karaktär utan grafer och blir mer koncis så formatet är ett bra alternativ och ger variation i den virtuella upplevelsen.

 

Cytomegalovirus – allokering utifrån serostatus

 

Bakgrund: CMV-status i sig är prognostiskt för patient- och graftöverlevnad där D+R- är sämst och D-R- har bäst resultat trots etablerad screening och profylax. Flertalet guidelines förespråkar profylax snarare än screening/preemptive behandling för alla högriskpatienter såsom D+R-, lunga, tarm och pankreas. En av nackdelarna med profylax är att CMV bryter ut i ett senare skede när kontrollfrekvensen är utglesad. Vanligaste profylax är valganciklovir där praxis gällande tid varierar oftast mellan 3 och 6 månader. Längre behandlingstider väcker frågan om det kan bidra till resistensutveckling, mer biverkningar och kostnad. Flertalet nuvarande läkemedel riktar sig mot DNA polymeraset men det finns nya CMV-läkemedel - Letermovir - som riktar sig mot CMV terminas pUL56 och Maribavir som riktar sig mot kinas UL97. Det finns även vaccin på gång med exempelvis den under pandemin så omtalade mRNA-tekniken.

 

För att kringgå denna problematik infördes 2012 en ny strategi i Oregon där resultaten presenterades på förra årets ATC och nu diskuterades på en VIP meet up session. I deras material minskade D+R´ från 18 till 3 % och ökade D-R- från 13 till 24 % utan att genomsnittlig väntetid ökade. Det finns undantagsregler för höggradigt immuniserade eller de med redan lång väntetid. Man har nu sammanställt hälsoekonomiska data som talar för ett allokeringssystem som inkluderar CMV serostatus.

 

Min konklusion: Möjligen vinner utvecklingen av CMV vaccin nya landvinningar pådrivet av de resurser som re lokaliserats till coronavaccin, men annars vore CMV-serostatusallokering värt att överväga även i Sverige. I vart fall onödigt att gå över ån för att hämta vatten.

 

New approaches to tackle alloimmunity (In-depth symposia)

Aldrig någonsin tidigare har det i den allmänna debatten talats så mycket om T-celler och antikroppar som nu under coronapandemin. Kärt barn har många namn och här kommer ett litet urval om alloimmunitet, det vill säga immunförsvarets reaktion på nonself antigen från annan individ av samma art (i detta fall människa eller det försöksdjur som studeras).

 

Cellular Therapy to Modify the Recipient Immune System (Suzanne Ildstad, University of Louisville)

Bakgrund: Immuntolerans är en process där hematopoetiska stamceller i benmärgen inte triggar en immunrespons mot vävnad som den bedömer vara self. Utmaningar för sådana terapier finns främst inom organtransplantation, GVH graft versus host vid benmärgstransplantation och autoimmuna sjukdomar (där ju patienten förlorat viss förmåga att identifiera self). Det har varit känt sedan 50-talet att hematopoetiska stamceller kan inducera tolerans och upptäckten belönades med Nobelpriset 1960. Metodiken nedan bygger på chimerism, där stamceller från donatorn samexisterar fredligt och ihållande med mottagarens stamceller i mottagarens benmärg. På så sätt kan man undgå behovet av bestående immunsupression som har nackdelar med CNI toxicitet, cancerrisk, hypertoni, diabetes, viktökning, osteoporos, ökad infektionskänslighet, kostnader, behov av monitorering, fler blodprover och biverkningar såsom sömnlöshet, tremor, GI-besvär, komplex medicinering mm)

 

Metoden bygger till viss del på en facilterande cell som driver på tolerans, tolerogen genom att stimulera stamcellerna att hitta (homing) fastna i benmärgen (engraftment), förhindrar GvH, stimulerar Treg och Breg. Cellen är CD8+ men T-receptor negativ.Föreläsaren har startat ett företag – Talaris therapeutics som utvecklar denna patenterade cellinje i fas II studier.

 

Kliniskt protokoll (patenterade produkten med den faciliterande cellen och donatorns stamceller) går under namnet FCR001 där patienten minst tre veckor innan njurtransplantationen påbörjar mobilisering hos donatorn med G-CSF och märg skickas till laboratoriet i Louisville. 4 dagar innan njurtransplantationen påbörjas non-myeloablative conditioning (lågdos TBI 200 cGy strålning, tre doser fludarabin och en pre- respektive posttransplant dos av cyklofosfamid). Dagen efter transplantation ges FCR001. Patienten har sedvanlig immunsupression de första sex månaderna görs biopsi och bedömning av chimerism. Om transplantatfunktionen är stabil, biopsin acceptabel och chimerism är över 50 % stoppas först MMF och sedan trappas tacrolimus ut från månad nio. Vid ett år görs biopsi och chimerism analys om och om utan anmärkning sätts all immunsupression ut.

 

I fas 2 studien har 37 LD njurtransplantationer utförts 2009-2016 där 70 % är helt utan immunsupression, 100 % av de där immunsupressionen satts ut är fortsatt utan immunsupression (längst observationstid 11 år) ingen patient fick recurrent grundsjukdom av de som hade ex FSGS, IgA nefrit eller membranös nefropati.

 

Delivery of Targeted Immunosuppression (Evan Scott, Nortwestern University)

Nu beskriven Teknik utvecklades först för behandling av ateroskleros men används här för att rikta in sig mot immunförsvaret vid organtransplantation. Nanopartiklar har en storlek motsvarande ett genomsnittligt virus. Dessa nanopartiklar utvecklas för att transportera läkemedel och därför liknar partikeln ett cellmembran med hydrofob yta och en hydrofil insida. De högaktuella mRNA vaccinerna använder liknande teknik (av äldre modell). Med en polymerteknik kan man variera storlek, form (klot- eller filamentformad) och graden av hydrofob/hydrofil komponent och på så sätt påverka hur de når (passiv målstyrning) och även hur du bryts ner i olika omgivningar. Materialen är främst polypropylensulfid och polypropylensulfene. Man kan fylla partikeln med läkemedel och öka på målstyrningen genom att fästa antikroppar på dess yta (aktiv målstyrning). Nyligen har man visat att man kan öka målstyrningen genom att fylla nanopartikeln med en nanopartikel som kan utöva egenskaper där laddningen landar off-target.

 

I detta material styr man nanopartikeln mot immunförsvaret i främst lymfkörtlar och mjälte i synnerhet APC – antigenpresenterande celler. I cancerterapi laddar man nanopartikeln med läkemedel som driver på proinflammation och det motsatta vid organtransplantation där man försöker öka tolerans. Försök har gjorts genom att ladda nanopartikeln med rapamycin, en välkänd mTOR inhibitor använd under lång tid inom organtransplantation men med en del begränsande bieffekter. Om man distribuerar rapamycin med nanopartikel riktad mot APC i stället för per oralt och då riktad mot T-celler kan man iakta dels andra effekter och mindre bieffekter (Dowling & Scott et al J Allergy Clin Immunol 2017, Allen et al J Controlled delivery 2017). Försök har även gjorts i en musmodell med ö-transplantation där nanopartiklar med Rapa getts subcutant jämfört med per oralt (Burke et al Nat Nanotechnol. In revision).

 

Min konklusion: Målstyrda läkemedel öppnar upp nya möjligheter men alla mynt har en baksida och nanomaterialens påverkan av miljö är till vissa delar okänt. Med övervägande sannolikhet kommer vi se mycket av nanoteknik inom en stor del av medicinen allt ifrån bilddiagnostik till behandling.

Arbetar du inom vårdsektorn?

Om du är sjukvårdspersonal har du tillgång till läkemedelsinformation som 
är riktad endast till vården.

Teva Sweden AB
Box 1070
251 10 Helsingborg
Tel 042-12 11 00
info@teva.se
teva.se

Rapportering av biverkningar
Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
lakemedelsverket.se
eller till Teva Sweden AB via mail, info@teva.se